2018年4月，港交所批準(zhǔn)未盈利的生物科技企業(yè)上市，引發(fā)投資者對創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)的投資熱潮。今年4月，科創(chuàng)板開放申報，對藥企設(shè)置了較低的門檻，生物醫(yī)藥科技領(lǐng)域企業(yè)被普遍看好，并成為科創(chuàng)板中的重要力量。然而，諸多焦點企業(yè)的科創(chuàng)板之路并不順利，盡管大都盡早提交了資料，然而審核過程頗為坎坷，多數(shù)歷經(jīng)多次問詢，其中也不乏終止上市者。2019年10月14日，博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司（下稱博瑞醫(yī)藥）在歷經(jīng)三次問詢，包括對研發(fā)、經(jīng)營模式甚至是董事長個人愛好等多項內(nèi)容的質(zhì)疑之后，終于成功注冊。

        博瑞醫(yī)藥涉及仿制藥、原料藥和中間體生產(chǎn)，以及創(chuàng)新藥等技術(shù)領(lǐng)域，是一家正在成長的CRO/CDMO型藥企。筆者通過檢索現(xiàn)階段專利權(quán)人或申請人為博瑞醫(yī)藥及其多家子公司的專利申請后發(fā)現(xiàn)，截至目前，博瑞醫(yī)藥在中國提交發(fā)明專利申請216件（已公開），通過《專利合作條約》（PCT途徑）提交的國際專利申請達24件，向美國專利商標(biāo)局提交發(fā)明專利申請15件，向歐洲專利局提交11件，向澳大利亞知識產(chǎn)權(quán)局和日本專利局分別提交10件申請，并有一件專利申請已經(jīng)在美國、歐洲、澳大利亞、日本、韓國、加拿大均獲得授權(quán)。

      圍繞核心技術(shù)布局專利

       筆者以216件國內(nèi)專利為代表，對博瑞醫(yī)藥的專利申請狀況進行簡要分析。

      從發(fā)明人分布來看，袁建棟作為博瑞醫(yī)藥的創(chuàng)始人和掌門人，是主要發(fā)明人之一，其專利申請量達到200件。這一數(shù)字不但證明了袁建棟的首席科學(xué)家地位，也顯示了博瑞醫(yī)藥的專利資產(chǎn)的穩(wěn)固性。袁建棟曾在美國攻讀藥物合成博士學(xué)位，并在恩佐生化從事生物制藥尤其是抗病毒藥研發(fā)工作多年。另一主要發(fā)明人黃仰青的專利申請量達到47件，其現(xiàn)任博瑞醫(yī)藥研發(fā)總監(jiān)，于博瑞醫(yī)藥起步階段加入后，已工作十余年，主持和參與了多個原料藥、創(chuàng)新藥項目，曾獲評“蘇州市高技能人才”。

       筆者分別統(tǒng)計了博瑞醫(yī)藥已授權(quán)專利和已公開專利的分類號分布情況。C07D 487/04這一分類號下轄博瑞醫(yī)藥關(guān)于抗血小板藥物替卡格雷的制備、制劑、中間體、晶型等技術(shù)的專利。A61P 1/16、A61P 31/12、A61P31/20，以及A61K 31/675、C07D473/18、C07F9/6561，則主要涉及公司在肝病和抗病毒藥物，尤其是抗肝炎病毒藥物方面、及其生產(chǎn)工藝的技術(shù)儲備和布局情況，例如核苷類似物恩替卡韋、泰諾福韋。A61P 35/00顯示公司開始布局抗腫瘤的創(chuàng)新藥物，例如靶向高分子偶聯(lián)藥物，在已審未結(jié)的專利中也占據(jù)了相當(dāng)?shù)谋壤?，是下一步的重要發(fā)展方向。C07K 7/56涉及博瑞醫(yī)藥另一重要領(lǐng)域，即卡泊芬凈、阿尼芬凈等新型抗真菌藥的制備工藝（發(fā)酵半合成）、中間體化合物等，C12R1/645對應(yīng)于該類藥物發(fā)酵生產(chǎn)過程中所使用的菌株（Coleophoma empetri）。C07H涉及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素/殺蟲劑，如塞拉菌素、泰拉菌素的制備工藝。從分類號分析來看，博瑞醫(yī)藥對其所生產(chǎn)和銷售的產(chǎn)品和工藝領(lǐng)域都進行了專利保護，構(gòu)建了技術(shù)壁壘，能夠有效限制競爭對手進入其細分領(lǐng)域，極大增強了其核心競爭實力。

       進一步從關(guān)鍵詞進行分析，“制備” “中間體” “發(fā)酵” “高純度”等高頻詞匯也體現(xiàn)出博瑞醫(yī)藥的技術(shù)方案更專注于方法，這充分展現(xiàn)出其業(yè)務(wù)和工藝特色。

       雖然博瑞醫(yī)藥是由仿制藥和中間體生產(chǎn)起家，但其始終貫徹占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢的戰(zhàn)略和向創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展的計劃。其最近三年均具有相當(dāng)比例的技術(shù)轉(zhuǎn)讓收入，研發(fā)投入占營業(yè)收入比重均在20%以上，高于行業(yè)平均水平。從專利申請數(shù)量來看，博瑞醫(yī)藥超過了相當(dāng)多的同類企業(yè)。例如，博騰股份的國內(nèi)專利申請數(shù)量為83件，金斯瑞的國內(nèi)專利申請數(shù)量為61件，藥石科技的國內(nèi)專利申請數(shù)量為51件。CDMO巨頭、瑞士Lonza公司在中國也僅布局了100余件專利申請，IQVIA沒有進行專利布局。

        獲獎專利助力企業(yè)發(fā)展

        2017年，博瑞醫(yī)藥一件關(guān)于“一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法”的專利（專利號：ZL200610088464.8）獲得第十九屆中國專利金獎評選優(yōu)秀獎獎項。該專利背后的故事可謂跌宕起伏。

      恩替卡韋是多個國家和地區(qū)乙肝治療指南中建議的一線甚至是首選治療藥物，而中國是乙肝患病大國，市場前景相當(dāng)明確。該藥在中國沒有獲得化合物產(chǎn)品核心專利的保護，但原研藥廠家百時美施貴寶（BMS）擁有一定數(shù)量周邊專利，包括制備方法、中間體和制劑等方面，保護雖不完善但范圍仍屬廣泛。因此要想在不侵權(quán)的情況下生產(chǎn)恩替卡韋絕非易事，正大天晴多年以來一直未攻克這一難關(guān)。

       2006年袁建棟與正大天晴藥物研究院院長張喜全一次無意中的會面，促成了雙方在恩替卡韋合成技術(shù)上的合作。成立不久的博瑞醫(yī)藥在袁建棟帶領(lǐng)下成功開發(fā)出一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法，并獲得了專利授權(quán)（專利號：ZL200610088464.8）。作為被許可方和合作方，正大天晴的恩替卡韋仿制藥“潤眾”也很快在國內(nèi)上市，并取得了數(shù)十億元的年銷售額。

       面對中國市場蛋糕被分走一大塊的不利狀況，BMS于2011年4月迅速提起專利侵權(quán)訴訟，指稱“潤眾”產(chǎn)品侵犯了其申請?zhí)枮镃N200510128719.4的專利權(quán)，該發(fā)明專利名稱為“低劑量艾替開韋制劑及其應(yīng)用”。應(yīng)訴后，正大天晴于同年6月向國家知識產(chǎn)權(quán)局原專利復(fù)審委員會（下稱原專利復(fù)審委員會）提出針對CN200510128719.4專利的無效請求。原專利復(fù)審委員會于2012年1月作出無效決定，宣布該專利大部分權(quán)利仍然有效。隨后，北京市一中院經(jīng)審理，于2012年3月作出判決，認定兩者在制備方法上有顯著差異，侵權(quán)不成立。盡管贏得了訴訟，正大天晴仍然不服前述無效決定，于2012年上訴至北京市一中院，并在北京市一中院于2013年5月判決維持前述決定之后，繼續(xù)上訴至北京市高院，并終于在二審得到北京市高院的支持，于2013年12月判決將前兩者撤銷并發(fā)回原專利復(fù)審委員會重審。至此，博瑞醫(yī)藥在和正大天晴的此次專利戰(zhàn)中大獲全勝，其產(chǎn)品銷量也在此后多年以來一直保持增長，并逐漸超過了原研藥的市場份額，占據(jù)了優(yōu)勢地位。

       該訴訟戰(zhàn)對于中國藥企有著啟發(fā)性的意義，以技術(shù)為根本，以專利為武器，正面、積極應(yīng)對，最終證明了自身的實力。2019年10月，博瑞醫(yī)藥的恩替卡韋同樣通過了FDA批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)在美國上市。

        作為國家知識產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢企業(yè)，博瑞醫(yī)藥對于專利的重視和專利策略的使用體現(xiàn)了極強的知識產(chǎn)權(quán)保護意識，并獲得了豐厚的回報。該企業(yè)技術(shù)開發(fā)實力較強，并能夠?qū)ζ鋬?yōu)勢領(lǐng)域和創(chuàng)新方向進行良好、充分的全球?qū)＠季?。盡管目前企業(yè)體量并不大，但隨著在科創(chuàng)板成功上市，有望更好地提升技術(shù)優(yōu)勢和專利優(yōu)勢，在競爭激烈的CRO/CDMO行業(yè)中進入第一梯隊。

李康琦